Senin, 13 Agustus 2012

Drugs Affect Homeostasis


The term homeostasis is used by physiologists to mean maintenance of nearly constant conditions in the internal environments. Essentially all organs and tissues of the body perform functions that help maintain these constant conditions. For instance, the lungs provide oxygen to the extracellular fluid to replenish the oxygen used by the cells, the kidneys maintain constant ion concentrations, and the gastrointestinal system provide nutrients.
In this paper  we will discuss the pharmacodynamic effects of some drugs that affect particularly the homeostatic mechanisms that are important in maintaining arterial blood pressure and cardiac functions.


Arterial blood pressure is regulated within a narrow range to provide adequate perfusion of the tissues without causing damage to the vascular system, particularly the arterial intima. Arterial blood pressure is directly proportional to the product of the cardiac output and the peripheral vascular resistance. In both normal and hypertensive individuals, cardiac output and peripheral resistance are controlled mainly by two overlapping control mechanisms : the baroreflexes mediated by sympathetic nervous system, and the renin-angiotensin-aldosterone system. Most antihypertensive drugs lower blood pressure by reducing cardiac output and/or decreasing peripheral resistance.

The nervous system controls the blood circulation almost entirely through the autonomic nervous system. The most important part of the autonomic nervous system for regulating the circulation is the sympathetic nervous system. An especially important characteristic of nervous control of arterial pressure is its rapidity of response, beginning within seconds and often increasing pressure to two times normal within 5 to 10 seconds. Conversely, sudden inhibition of nervous cardiovascular stimulation can decrease the arterial pressure to as little as one half normal within 10 to 40 seconds. Therefore, nervous control of arterial pressure is by far the most rapid of all mechanisms for pressure control. Baroreflexes involving the sympathetic nervous system are responsible for the rapid moment-to-moment regulation of blood pressure.  A fall in blood pressure causes pressure-sensitive neurons ( baroreceptors in the aortic arch and carotid sinuses) to send fewer inhibitory impulses to cardiovascular centres in the spinal cord. This results in a reflex response of increased sympathetic and decreased parasympathetic output to the heart and vasculature, resulting in vasoconstriction and increased cardiac output. These changes result in a compensatory rise in blood pressure.

The renin-angiotensin-aldosterone system acts synergistically with the sympathetic nervous system. It also stimulates aldosterone secretion and plays a central role in the control of Na+ excretion and fluid volume as well as vascular tone.  Renin is a proteolytic enzyme that is secreted by the juxtaglomerular apparatus. It is secreted in response to various physiological stimuli, including a fall in Na+ concentration in the distal tubule, and a fall in renal perfusion pressure. Renal sympathetic nerve activity, beta-adrenoceptor agonists and PGI2 all stimulate renin secretion directly, whereas angiotensin II causes feedback inhibition. ANP (atrial natriuretic peptide) also inhibits renin secretion. Renin acts on angiotensinogen splitting off a decapeptide called angiotensin I.  Angiotensin I has no appreciable activity per se but is converted by ACE (angiotensin converting enzyme) to an octapeptide called angiotensin II, which is a potent vasoconstrictor.

Angiotensin II can be broken down further by enzyme (aminopeptidase A and N) , giving rise to angiotensin III and angiotensin IV. These had been regarded as of little importance, but it is now known that angiotensin III stimulates aldosterone secretion and involved in thirst. Angiotensin IV also has distinct actions, probably via its own receptors, including release plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) from the endothelium.
ACE is a membrane-bound enzyme on the surface of endothelial cells and is particularly abundant in the lung, which has a vast surface area of vascular endothelium. The common isoform of ACE is also present in other vascular tissues including heart, brain, striated muscle and kidney and is not restricted to endothelial cells. Consequently, local formation of angiotensin II can occur in different vascular beds, and it provides local control independent of blood-borne angiotensin II. ACE inactivates bradykinin and several other peptides. This may contribute to the pharmacological actions of ACE inhibitors (ACEI) as discussed below.

The main actions of angiotensin II are mediated via receptors AT1 and AT2.  AT1 is a specific membrane-bound G-protein-coupled receptor. These actions  include :
generalised vasoconstriction, especially marked in efferent arterioles of the kidney
increased release of noradrenaline from sympathetic nerve terminals, reinforcing vasoconstriction and increasing the rate and force of contraction of the heart
stimulation of proximal tubular reabsorption of Na+
secretion of aldosterone from the adrenal cortex
cell growth in the heart and in arteries

AT2 receptors have also been cloned. They are expressed during fetal life and in distinct brain regions.  Studies of mice  suggest that it may be involved in growth, development and exploratory behaviour. Cardiovascular effects of AT2 receptors (inhibition of cell growth and lowering of blood pressure) appear to be relatively subtle and oppose those of AT1 receptors.
The renin-angiotensin-aldosterone  pathway is important in the pathogenesis of heart failure, and several very important classes of therapeutic drug act by inhibiting it at various points.


Captopril and other drugs in this class inhibit the converting enzyme that hydrolyzes angiotensin I to angiotensin II and (under the name plasma kininase) inactivates bradykinin, a potent vasodilator, which works by stimulating the release of nitric oxide (NO) and prostacyclin. The hypotensive activity of captopril results both from an inhibitory action on the renin-angiotensin-aldosterone system and a stimulating action on the kallikrein-kinin system.
Enalapril is an oral prodrug that is converted by hydrolysis to a converting enzyme inhibitor, enalaprilat, with effects similar to those of captopril. Enalaprilat itself is available only for intravenous use, primarily for hypertensive emergencies.
Lisinopril is a lysine derivative of enalaprilat.
Benazepril, fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, and trandolapril are other long-acting members of the class. All are prodrugs, like enalapril, and are converted to the active agents by hydrolysis, primarily in the liver.
Although ACE Inhibitors are most effective in conditions associated with high plasma renin activity, there is no good correlation among subjects between plasma renin activity and antihypertensive response. Accordingly, renin profiling is unnecessary. ACE Inhibitors have a particularly useful role in treating patients with chronic kidney disease because they diminish proteinuria and stabilize renal function. They benefits probably result from improved intrarenal hemodynamics, with decreased glomerular efferent arteriolar resistance and a resulting reduction of intraglomerular capillary pressure. ACE Inhibitors have also proved to be extremely useful in the treatment of heart failure, and after myocardial infarction, and there is recent evidence that ACE Inhibitors reduce the incidence of diabetes in patients with high cardiovascular risk.


Losartan and valsartan were the first marketed blockers of the angiotensin II type 1 (AT1) receptor. More recently, candesartan, eprosartan, irbesartan, and telmisartan have been released. They have no effect on bradykinin metabolism and are therefore more selective blockers of angiotensin effects than ACE Inhibitors.  They also have the potential for more complete inhibition of angiotensin action compared with ACE Inhibitors because there are enzymes other than ACE that are capable of generating angiotensin II. Angiotensin receptor blockers  provide benefits similar to those of ACE inhibitors in patients with heart failure and chronic kidney disease. The adverse effects are similar to those of ACE Inhibitors, including the hazard of use during pregnancy. Cough and angioedema can occur but are less common with angiotensin receptor blockers than with ACE Inhibitors.


Hypertension is the most common cardiovascular disease, which presents a unique problem in therapeutics. It is usually a lifelong disease that causes few symptoms until the advanced stage. For effective treatment, medicines must be consumed daily. Therefore, the physician must establish with certainty that hypertension is persistent and requires treatment and must exclude secondary causes of hypertension that might be treated by definitive surgical procedures.
A useful classification of antihypertensive agents categorizes them into : 1) diuretics, 2). Sympathoplegic agents, 3) direct vasodilators, and 4) agents that block production or action of angiotensin.

Diuretics lower blood pressure primarily by depleting body sodium stores. Initially, diuretics  reduce blood pressure by reducing blood volume and cardiac output; peripheral vascular resistance may increase. After 6-8 weeks, cardiac output returns toward normal while peripheral vascular resistance declines.  Sodium is believed to contribute to vascular resistance by increasing vascular stiffness and neural reactivity, possibly related to increased sodium-calcium exchange with a resultant increase in intracellular calcium. These effects are reversed by diuretics or sodium restriction. Thiazide diuretics (eg. HCT, chlorthalidon) are appropriate for most patients with mild or moderate hypertension and normal renal and cardiac function. More powerful diuretics (eg. furosemide, ethacrynic acid) are necessary in severe hypertension, when multiple drugs with sodium-retaining properties are used, in renal insufficiency, and in cardiac failure or cirrhosis, where sodium retention is marked. In the treatment of hypertension, the most common adverse effect of diuretics (except for potassium-sparing diuretics) is potassium depletion. Although mild degrees of hypokalemia are tolerated well by many patients, hypokalemia may be hazardous in persons taking digitalis, those who have chronic arrhytmias, or those with acute myocardial infarction or left ventricular dysfunction. Other adverse effects of diuretics include hypomagnesaemia, impaired glucose tolerance, and increased serum lipid concentration.

Sympathoplegic agents lower blood pressure by reducing peripheral vascular resistance, inhibiting cardiac function, and increasing venous pooling in capacitance vessels. The latter two effects reduce cardiac output.  It should be noted that all of agents that lower blood pressure by altering sympathetic function can elicit compensatory effects through mechanisms that are not dependent on adrenergic nerves. Thus, the antihypertensive effect of any of these agents used alone may be limited by retention of sodium by the kidney and expansion of blood volume. For these reasons, sympathoplegic antihypertensive drugs are most effective when used concomitantly with a diuretic.
Centrally acting sympathoplegic drugs (eg.methyldopa, clonidine, guanabenz, guanfacine) reduce sympathetic outflow from vasopressor centers in the brainstem but allow these centers to retain or even increase their sensitivity to baroreceptor control. Accordingly, the antihypertensive and toxic actions of these drugs are less dependent on posture than are the effects of drugs that act directly on peripheral sympathetic neurons.
Antihypertensive action of methyldopa appears to be due to stimulation of central presynaptic α2-adrenoceptor by alfa-methylnorepinephrine or alfa-methyldopamine. Studies of methyldopa and clonidine suggest that normal regulation of blood pressure involves central adrenergic neurons that modulate baroreceptor reflexes. Clonidine and alfa-methylnorepinephrine bind ore tightly to α2 than to α1 adrenoceptors. It is possible that clonidine and methydopa  act in the brain to reduce norepinephrine release onto relevant receptor sites. Finally, clonidine also binds to a nonadrenoceptor site, the imidazoline receptor, which may also mediate antihypertensive effects. Guanabenz and guanfacine are centrally active antihypertensive drugs that share the central alfa-adrenoceptor-stimulating effects of clonidine. They do not appear to offer any advantages over clonidine.

Propranolol is a prototype and the first beta-blocker shown to be effective in hypertension and ischaemic heart disease. The other beta blockers that are available in the market include atenolol, oxprenolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, labetalol, carvedilol, pindolol, acebutolol and timolol. In hypertensive patients beta-blockers gradually lower the arterial pressure by a mechanism that involves  reduction in cardiac output, reduction of renin release from the juxtagomerular cells of the kidney.

Labetalol and carvedilol are mixed α- and β-adrenoceptor blockers, although clnically they act predominantly on β-adenoceptors. Carvedilol is used mainly to treat hypertension and heart failure; labetalol is used occasionally to treat hypertension in pregnancy.

Alpha1-blockers (eg. prazosin, terrazosin, doxazosin) produce their antihypertensive effect mostly by selectively blocking α1-receptors in arterioles and venules. Alpha-blockers reduce arterial pressure  by dilating both resistance and capacitance vessels. As expected, blood pressure is reduced more in upright than in the supine position. Retention of salt and water occurs when these drugs are administered without a diuretic. The drugs are more effective when used in combination with other agents, such as a beta-blocker or a diuretic.

Vasodilators include the oral vasodilators (eg. hydralazine, minoxidil) which are used for long-term outpatient therapy of hypertension; the parenteral vasodilators (eg. nitroprusside, diaxozide, and fenoldopam) which are used to treat hypertensive emergencies; and the calcium channel blockers (eg. nifedipine, amlodipine, diltiazem, verapamil), which are used in both circumstances.
All of the vasodilators useful in hypertension relax smooth muscle of arterioles, thereby decreasing systemic vascular resistance. Hydralazine directly relaxes smooth muscle of the arterioles by an unknown mechanism, while minoxidil and diaxozide produce their vasodilating effects by acting as a potassium channel opener, which stabilizes the membrane at its resting potential and makes the contraction is less likely. Sodium nitroprusside is a powerful parenterally administered vasodilator that is used in treating hypertensive emergencies as well as severe heart failure. Nitroprusside dilates both arterial and venous vessels, resulting in reduced peripheral ascular resistance and venous return. The action occurs as a result of activation of guanylyl cyclase, either via release of nitric oxide or by direct stimulation of the enzyme. The result is increased intracellular cGMP, which relaxes vascular smooth muscle.
Fenoldopam is a peripheral arteriolar dilator used for hypertensive emergencies and postoperative hypertension. It acts primarily as an agonist of dopamine D1-receptors, resulting in dilation of peripheral arteries and natriuresis.
Calcium channel blockers reduce peripheral resistance and blood pressure. The mechanism of action  in hypertension is inhibition of calcium influx into arterial smooth muscle cells.


The underlying abnormality in cardiac failure is a cardiac output that is inadequate to meet the metabolic demands of the body during exercise and ultimately also at rest. It may be caused by disease of the myocardium itself (most commonly ischaemic heart disease), or by circulatory factors such as volume overload (eg. leaky valves, or arteriovenous shunts caused by congenital defects) or pressure overload overload (eg.hypertension). When cardiac output decreases, an increase in fluid volume occurs, partly because increased venous pressure causes increased formation of tissue fluid, and partly because reduced renal blood flow activates the renin-angiotensin-aldosterone system, causing sodium and water retention.  Non-drug measures, including dietary salt restriction, are important but drugs are needed to improve symptoms of oedema, fatigue and breathlessness and to improve prognosis.


1. Diuretics (eg.furosemide) are important in increasing salt and water excretion, especially if there is pulmonary oedema. Their major mechanism of action in heart failure is to reduce venous pressure and ventricular preload. This results in reduction of oedema and its symptoms, and reduction of cardiac size, which leads to improved pump efficiency. Spironolactone and eplerenone, the aldosterone antagonist diuretics, have the additional benefits of decreasing morbidity and mortality in patients with severe cardiac failure who are also receiving ACE Inhibitors and other standard therapy.
2. The renin-angiotensin-aldosterone system is inappropriately activated in patients with cardiac failure, especially when they are treated with diuretics. The ACE Inhibitors (eg. captopril) counteract this. By blocking the formation of angiotensin II, they reduce vascular resistance, thus improving tissue perfusion and reducing cardiac afterload. They also cause natriuresis by inhibiting secretion of aldosterone and by reducing the direct stimulatory effect of angiotensin II on reabsorption of sodium and water in the proximal tubules. Most important of all, ACE Inhibitors  prolong life.
3. Beta-adrenoceptor blockers.  Most patients with chronic heart failure respond favorably to certain beta-blockers  inspite of the fact that these drugs can precipitate acute decompensation of cardiac function. Studies with bisoprolol, metoprolol, and carvedilol showed a reduction in mortality in patients with stable severe heart failure but this effect was not observed with another beta-blocker , bucindolol. A full understanding of the beneficial action of beta-blocade is lacking, but suggested mechanisms include attenuation of the adverse effects of high concentration of catecholamines (including apoptosis), up regulation of beta-receptors, decreased heart rate, reduced remodeling through inhibition of the mitogenic activity of catecholamines.
4. Glyceryl trinitrate is used to treat acute cardiac failure, especially if there is associated ischaemic pain. Its venodilator effect reduces venous pressure , and its effects on arterial compliance reduce cardiac work. The combination of hydralazine (to reduce cardiac afterload) with a long-acting organic nitrate (to reduce preload) in patients with chronic heart failure improves survival, although less well than treatment with ACE Inhibitor. This combination is useful in patients in whom ACEI are contraindicated or are not tolerated.
5. Cardiac glycosides (eg. digoxin) are mainly used either in patients who also have chronic  rapid atrial fibrillation or in patients who remain symptomatic despite treatment with diuretic and ACEI. Digoxin does not reduce mortality in this latter group of patients but does improve symptom and reduces the need for hospital admission. Dobutamine ( a β1-selective adrenoceptor agonist) is used intravenously when a rapid response is needed in the short term, for example following heart surgery.


1. Brunton, L.L., Lazo,J.S., Parker,K.L. (2006). Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, McGraw-Hill Medical Publishing Division, USA.
2. Harvey,R.A; Champe,P.C. et al.(2000). Lippincott’s Illustrated Reviews, 2nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, A Wolters Kluwer Company, USA.
3. Katzung,B.G. (2007). Basic And Clinical Pharmacology, 10th Edition, McGraw-Hill Companies,Inc., Singapore.
4. Rang, H.P., Dale,M.M.; Ritter,J.M., Moore,P.K. (2003). Pharmacology, 5th Edition, Churchill Livingstone, Bath Press, U.K.

Minggu, 12 Agustus 2012

Forensic toxicology : Fosfor

            Fosfor diketahui sebagai salah satu racun untuk membunuh hewan pengerat (rodencid).  Di Indonesia khususnya di Palembang, fosfor ini tampaknya dijual bebas dalam bentuk sachet ukuran 4x5 cm.  Berbentuk kristal hablur, berwarna hitam.
Fosfor terdiri dari 3 golongan:
  1. Dua diantaranya adalah Yellow fosfor dan White fosfor
Merupakan racun protoplasma (merusak karbohidrat, protein dan lemak).  Mengganggu sirkulasi darah secara kronis, dapat merusak pertumbuhan tulang sehingga nekrotik.  Didapati pada tulang rahang, dikenal sebagai “phosy jaws”.
  1. Red fosfor
Tidak diabsorbsi, dengan sendirinya tidak toksik
Karena fosfor tersebut digunakan sebagai racun tikus maka sering ditemui di lingkungan sehari-hari.  Di Negara-negara barat, untuk membunuh tikus mereka memberikan roti yang telah diolesi racun, sehingga sering termakan oleh anak-anak.

Keluhan dan Tanda-tanda Intoksikasi Fosfor
I.  Akut
    1.  Stadium 1
Keluhan Gastrointestinal: mual, muntah, dan diare.  Kerongkongan terasa panas,   feses cair (smooking stool syndrome), nafas beraroma bawang putih (garlic odor).
    2.  Stadium 2
Apabila tidak langsung meninggal maka akan timbul stadium 2 (beberapa jam sampai beberapa hari).
    3.  Stadium 3
Systemic toxicity, akan menimbulkan konvulsi, ikterus, hepatomegali dan kematian.
II. Kronis
     Konsentrasi rendah dimulai denagn timbulnya rasa sakit gigi, malas makan, berat badan menurun, kemungkinan tulang rahang patah.
  1. Kadar konsentrasi fosfor 25%, memberikan keluhan mual dan muntah.
  2. Kadar konsentrasi fosfor 50%, memberikan keluhan gastrointestinal dan SSP.
  3. Kadar konsentrasi fosfor 75%, memberikan keluhan iritabilita, stupor, kematian.

Aspek Kedokteran Forensik
            Oleh karena fosfor berwarna hitam (yang beredar di Indonesia), maka apabila seseorang bertamu atau diberi minuman yang berwarna hitam misalnya kopi, di daerah yang kemungkinan menggunakan rodencid maka patut dicurigai adanya keracunan rodencid fosfor.  Karena bila kita melihat dari keluhan dan tanda-tanda yang ada tidak spesifik.  Berbeda dengan keracunan rodencid walfarin (antikoagulan) dimana korban tidak langsung meninggal karena perlu 1-2 hari

Herpes Zoster

A. Definisi

Herpes zoster adalah radang kulit akut yang bersifat khas seperti gerombolan vesikel unilateral, sesuai dengan dermatomanya (persyarafannya).
Herpes zoster adalah sutau infeksi yang dialami oleh seseorang yang tidak mempunyai kekebalan terhadap varicella (misalnya seseorang yang sebelumnya tidak terinfeksi oleh varicella dalam bentuk cacar air).

B. Epidemiolgi

Herpes zoster dapat muncul disepanjang tahun karena tidak dipengaruhi oleh musim dan tersebar merata di seluruh dunia, tidak ada perbedaan angka kesakitan antara laki-laki dan perempuan, angka kesakitan meningkat dengan peningkatan usia. Di negara maju seperti Amerika, penyakit ini dilaporkan sekitar 6% setahun, di Inggris 0,34% setahun sedangkan di Indonesia lebih kurang 1% setahun.
Herpes zoster terjadi pada orang yang pernah menderita varisela sebelumnya karena varisela dan herpes zoster disebabkan oleh virus yang sama yaitu virus varisela zoster. Setelah sembuh dari varisela, virus yang ada di ganglion sensoris tetap hidup dalam keadaan tidak aktif dan aktif kembali jika daya tahan tubuh menurun. Lebih dari 2/3 usia di atas 50 tahun dan kurang dari 10% usia di bawah 20 tahun. Kurnia Djaya pernah melaporkan kasus hepes zoster pada bayi usia 11 bulan.

C. Etiologi

Herpes zoster disebabkan oleh infeksi virus varisela zoster (VVZ) dan tergolong virus berinti DNA, virus ini berukuran 140-200 nm, yang termasuk subfamili alfa herpes viridae. Berdasarkan sifat biologisnya seperti siklus replikasi, penjamu, sifat sitotoksik dan sel tempat hidup laten diklasifikasikan kedalam 3 subfamili yaitu alfa, beta dan gamma. VVZ dalam subfamili alfa mempunyai sifat khas menyebabkan infeksi primer pada sel epitel yang menimbulkan lesi vaskuler. Selanjutnya setelah infeksi primer, infeksi oleh virus herpes alfa biasanya menetap dalam bentuk laten didalam neuron dari ganglion. Virus yang laten ini pada saatnya akan menimbulkan kekambuhan secara periodik. Secara in vitro virus herpes alfa mempunyai jajaran penjamu yang relatif luas dengan siklus pertumbuhan yang pendek serta mempunyai enzim yang penting untuk replikasi meliputi virus spesifik DNA polimerase dan virus spesifik deoxypiridine (thymidine) kinase yang disintesis di dalam sel yang terinfeksi.

D. Patogenesis

Infeksi primer dari VVZ ini pertama kali terjadi di daerah nasofaring. Disini virus mengadakan replikasi dan dilepas ke darah sehingga terjadi viremia permulaan yang sifatnya terbatas dan asimptomatik. Keadaan ini diikuti masuknya virus ke dalam Reticulo Endothelial System (RES) yang kemudian mengadakan replikasi kedua yang sifat viremia nya lebih luas dan simptomatik dengan penyebaran virus ke kulit dan mukosa. Sebagian virus juga menjalar melalui serat-serat sensoris ke satu atau lebih ganglion sensoris dan berdiam diri atau laten didalam neuron. Selama antibodi yang beredar didalam darah masih tinggi, reaktivasi dari virus yang laten ini dapat dinetralisir, tetapi pada saat tertentu dimana antibodi tersebut turun dibawah titik kritis maka terjadilah reaktivasi dari virus sehingga terjadi herpes zoster.

E. Gambaran Klinis

Gejala prodromal herpes zoster biasanya berupa rasa sakit dan parestesi pada dermatom yang terkena. Gejala ini terjadi beberapa hari menjelang timbulnya erupsi. Gejala konstitusi, seperti sakit kepala, malaise, dan demam, terjadi pada 5% penderita (terutama pada anak-anak) dan timbul 1-2 hari sebelum terjadi erupsi.
Gambaran yang paling khas pada herpes zoster adalah erupsi yang lokalisata dan unilateral. Jarang erupsi tersebut melewati garis tengah tubuh. Umumnya lesi terbatas pada daerah kulit yang dipersarafi oleh salah satu ganglion saraf sensorik.
Erupsi mulai dengan eritema makulopapular. Dua belas hingga dua puluh empat jam kemudian terbentuk vesikula yang dapat berubah menjadi pustula pada hari ketiga. Seminggu sampai sepuluh hari kemudian, lesi mengering menjadi krusta. Krusta ini dapat menetap menjadi 2-3 minggu.Keluhan yang berat biasanya terjadi pada penderita usia tua. Pada anak-anak hanya timbul keluhan ringan dan erupsi cepat menyembuh. Rasa sakit segmental pada penderita lanjut usia dapat menetap, walaupun krustanya sudah menghilang.
Frekuensi herpes zoster menurut dermatom yang terbanyak pada dermatom torakal (55%), kranial (20%), lumbal (15%), dan sakral (5%).

F. Diagnosis

Diagnosis herpes zoster pada anamnesis didapatkan keluhan berupa neuralgia beberapa hari sebelum atau bersama-sama dengan timbulnya kelainan kulit.3 Adakalanya sebelum timbul kelainan kulit didahului gejala prodromal seperti demam, pusing dan malaise.9 Kelainan kulit tersebut mula-mula berupa eritema kemudian berkembang menjadi papula dan vesikula yang dengan cepat membesar dan menyatu sehingga terbentuk bula. Isi vesikel mula-mula jernih, setelah beberapa hari menjadi keruh dan dapat pula bercampur darah. Jika absorbsi terjadi, vesikel dan bula dapat menjadi krusta.
Dalam stadium pra erupsi, penyakit ini sering dirancukan dengan penyebab rasa nyeri lainnya, misalnya pleuritis, infark miokard, kolesistitis, apendisitis, kolik renal, dan sebagainya.4 Namun bila erupsi sudah terlihat, diagnosis mudah ditegakkan. Karakteristik dari erupsi kulit pada herpes zoster terdiri atas vesikel-vesikel berkelompok, dengan dasar eritematosa, unilateral, dan mengenai satu dermatom.
Secara laboratorium, pemeriksaan sediaan apus tes Tzanck membantu menegakkan diagnosis dengan menemukan sel datia berinti banyak. Demikian pula pemeriksaan cairan vesikula atau material biopsi dengan mikroskop elektron, serta tes serologik.4,9 Pada pemeriksaan histopatologi ditemukan sebukan sel limfosit yang mencolok, nekrosis sel dan serabut saraf, proliferasi endotel pembuluh darah kecil, hemoragi fokal dan inflamasi bungkus ganglion. Partikel virus dapat dilihat dengan mikroskop elektron dan antigen virus herpes zoster dapat dilihat secara imunofluoresensi.
Apabila gejala klinis sangat jelas tidaklah sulit untuk menegakkan diagnosis. Akan tetapi pada keadaan yang meragukan diperlukan pemeriksaan penunjang antara lain: 
1.        Isolasi virus dengan kultur jaringan dan identifikasi morfologi dengan mikroskop elektron.
2.        Pemeriksaan antigen dengan imunofluoresen
3.        Test  serologi dengan mengukur imunoglobulin spesifik.
G. Komplikasi
1.  Neuralgia paska herpetik
Neuralgia paska herpetik adalah rasa nyeri yang timbul pada daerah bekas penyembuhan. Neuralgia ini dapat berlangsung selama berbulan-bulan sampai beberapa tahun. Keadaan ini cenderung timbul pada umur diatas 40 tahun, persentasenya 10 - 15 % dengan gradasi nyeri yang bervariasi. Semakin tua umur penderita maka semakin tinggi persentasenya.

2.  Infeksi sekunder
Pada penderita tanpa disertai defisiensi imunitas biasanya tanpa komplikasi. Sebaliknya pada yang disertai defisiensi imunitas, infeksi H.I.V., keganasan, atau berusia lanjut dapat disertai komplikasi. Vesikel sering manjadi ulkus dengan jaringan nekrotik.

3.  Kelainan pada mata
Pada herpes zoster oftatmikus, kelainan yang muncul dapat berupa: ptosis paralitik, keratitis, skleritis, uveitis, korioratinitis dan neuritis optik.

4.  Sindrom Ramsay Hunt
Sindrom Ramsay Hunt terjadi karena gangguan pada nervus fasialis dan otikus, sehingga memberikan gejala paralisis otot muka (paralisis Bell), kelainan kulit yang sesuai dengan tingkat persarafan, tinitus, vertigo, gangguan pendengaran, nistagmus, nausea, dan gangguan pengecapan.

5.  Paralisis motorik
Paralisis motorik dapat terjadi pada 1-5% kasus, yang terjadi akibat perjalanan virus secara kontinuitatum dari ganglion sensorik ke sistem saraf yang berdekatan. Paralisis ini biasanya muncul dalam 2 minggu sejak munculnya lesi. Berbagai paralisis dapat terjadi seperti: di wajah, diafragma, batang tubuh, ekstremitas, vesika urinaria dan anus. Umumnya akan sembuh spontan.
herpes zoster 

gambar sel datia langhans

Anemia of Chronic Disease

Anemia pada penyakit kronis merupakan anemia akibat respon imun atau inflamasi seperti pada pasien dengan infeksi, keganasan, atau penyakit autoimun, yang ditandai dengan hipoferremia, sedangkan simpanan besi normal atau meningkat.
Pada anemia pada penyakit kronis terjadi peningkatan produksi sitokin dan sel sistem retikuloendotelial menginduksi perubahan homeostasis besi, proliferasi sel progenitor eritroid, produksi eritropoetin dan masa hidup eritrosit. Selain itu, terdapat hepcidin, yaitu hormon yang meregulasi besi dan mediator imunitas bawaan (innate immunity) yang juga berperan penting dalam terjadinya anemia pada penyakit kronis.
Dalam menegakkan diagnosis anemia pada penyakit kronis perlu diketahui adanya penyakit yang mendasari. Anemia pada penyakit kronis biasanya asimtomatik karena biasanya berupa anemia ringan sampai sedang sehingga yang ditemukan hanya gejala penyakit yang mendasarinya. Oleh sebab itu, diagnosis anemia pada penyakit kronis ditegakkan dari pemeriksaan laboratorium status besi.
Terapi utama pada anemia penyakit kronis adalah mengobati penyakit yang mendasarinya. Beberapa pilihan terapi dalam mengobati anemia ini yaitu transfusi darah yang diberikan hanya pada keadaan anemia berat (kadar hemoglobin < 8 g/dl); preparat besi pada anemia pada penyakit kronis yang disertai defisiensi besi absolut atau defisiensi besi fungsional yang tidak responsif terhadap pemberian agen eritropoetik; dan eritropoetin yang menstimulasi pengambilan besi dan biosintesis heme di sel progenitor eritroid.


Toksikologi adalah : ilmu yang mempelajari toksin mulai dari sifat fisis dan kimia, cara masuk, mekanisme kerja, gejala-gejala dan tanda-tanda yang ditimbulkannya pada korban hidup atau meninggal dunia, mendeteksi serta antidotumnya.

Toksin adalah zat kimia yang dalam dosis kecil pun di dalam tubuh sudah menimbulkan gangguan biokimia dan gangguan faal.

Toksin menurut UU atau hukum adalah zat yang dapat membuat seseorang menjadi lemah, tidak bisa bekerja atau sampai dapat menimbulkan kematian.

Toksin dibedakan dengan :
  1. Allergen : suatu zat yang bersifat alergi terhadap seseorang, artinya bersifat individual (tidak untuk semua orang)
  2. Obat yaitu zat kimia yang digunakan untuk tujuan menyembuhkan seseorang dengan dosis yang tepat (therapeutic dose) dan obat dapat menjadi toxin jika over dosis atau lethal dose
  3. Drug abuse adalah penggunaan obat yang bertujuan bukan untuk terapi/ pengobatan melainkan untuk efek lain, mungkin maksudnya dapat diberikan pada orang sehat dengan tujuan tertentu dalam dosis tertentu, mencapai suatu kesenangan atau kenikmatan sesaat yang akhirnya nanti akan berbahaya bagi pemakai obat tersebut (narkotik, ganja dsb)

Pembagian Toksikologi

Toksikologi sendiri dibagi menjadi 3 cabang yaitu :
1.      clinical toxicology : ilmu yang mempelajari toksin yang digunakan dokter dalam bidang klinik untuk pengobatan. Hal ini dilakukan oleh para dokter di RS maupun di Puskesmas.
2.      environment toxicology : ilmu yang mempelajari toksin yang berhubungan dengan lingkungan hidup, misalnya kadar mercuri, arsen di sungai tercemar yang melebihi NAB (Nilai Ambang Batas)
3.      forensic toxicology : ilmu yang mempelajari toksin yang berhubungan dengan kasus kriminal, dimana dalam hal ini penekanannya pada mendeteksi toksin yang terdapat pada korban yang diduga kasus kriminal tersebut.
Forensic toksikologi walaupun lebih banyak penekanannya untuk mendeteksi toksin pada korban tetapi dokter yang menangani kasus (dalam hal ini dokter forensik) harus juga dituntut untuk mengetahui secara sempurna toksikologi seperti yang diuraikn diatas (sifat fisis, kimia, mekanisme kerja, cara masuk, dll).

Pembagian toksin :
1.                                                      berdasarkan sifat kimia
pembagian ini sangat rumit dan sulit untuk dipelajari apalagi dihapal, misalnya : asam pekat, basa pekat, logam berat, gas, dll

2.     berdasarkan cara kerja
a.       lokal
-          zat korosif : lisol, asam kuat dan basa kuat
-          iritan : HgCl2, arsen
-          zat anestetik : cocain
b.      general
-          barbiturat
-          narkotik
-          dll
c.       setempat dan umum
-          asam oksalat
-          asam karbol
-          garam Pb

3.    berdasarkan sumber dan tempat dimana racun didapat :
a.       racun yang terdapat dalam rumah tangga : desinfektan, detergen, insektisida
b.      racun yang terdapat di lapangan pertanian atau perkebunan : insektisida, herbisida dan lain lain
c.       racun yang terdapat di dunia kedokteran atau pengobatan : hipnotik, sedativa, obat penenang, anti depresan dan antibiotika
d.      racun yang banyak dipakai di laboratorium atau industri : asam-asam dan basa kuat, logam berat dan lain-lain
e.       racun yang terdapat di alam bebas : opium, ganja, racun singkong (sianida) dan racun-racun pada jamur serta binatang
4.  Berdasarkan cara masuk :
1.      melalui mulut ( per-oral, ingesti )
2.      melalui saluran pernapasan (inhalasi)
3.      melalui suntikan (parenteral, injeksi)
4.      melalui kulit yang sehat / intact atau kulit yang sakit
5.      melalui dubur atau vagina (per-rektal atau per-vaginal)

Berat ringannya akibat yang dihasilkan oleh racun yang masuk kedalam tubuh seseorang banyak dipengaruhi oleh faktor-faktor sebagai berikut :

A. Cara pemberian
Berdasarkan cara pemberian, maka pada umumnya racun yang akan paling cepat bekerja pada tubuh, jika masuk secara inhalasi, lalu secara injeksi (i.v, i.m, dan s.c), ingesti, absorbsi melalui mukosa dan yang paling lambat melalui kulit yang sehat.

B. Keadaan tubuh
  1. anak atau dewasa
  2. kesehatan
  3. kebiasaan / habit
  4. hipersensitif

C. Toksinnya sendiri
  1. dosis / konsentrasi
  2. bentuk dan kombinasi fisik
  3. addisi dan sinergisme
  4. susunan kimia
  5. antagonisme

Kita mencurigai suatu kasus kematian karena racun bila :
1.      korban mati mendadak 1 orang atau lebih bersamaan atau tak beberapa lama kemudian
2.      korban mati setelah makan atau minum tak lama kemudian
3.      pada pemeriksaan ditemukan tanda-tanda khas meninggal oleh karena suatu racun
4.      kita tak tahu sama sekali sebab kematiannya
5.      ditemukannya racun pada tempat kejadian sehingga memerlukan kecurigaan

Diferensial diagnosa dari kematian mendadak kecurigaan racun adalah kematian mendadak oleh penyakit natural sudden death

Jika kita tak tahu pasti apa penyebabnya, sedangkan korban sudah harus dikuburkan maka ”Curry” menganjurkan untuk mengambil organ untuk pemeriksaan.
Adapun tujuannya :
1.      supaya kita dapat bekerja tenang dan banyak waktu
2.      agar tidak kehilangan materi pemeriksaan
3.      menganjurkan untuk mengambil organ atau darah lebih banyak untuk diperiksa, bisa bertahan lama (agar dapat bahan walaupun mayat sudah dikubur)

pengambilan bahan-bahan menurut ”Curry” :
1.      isi lambung (muntahan), lambung
2.      usus halus 60 cm
3.      usus besar 60 cm
4.      ginjal 1 buah                                                   Pengawet alkohol 96 %
5.      limfa
6.      hati 1 lobus
7.      paru 1 lobus
8.      otak
9.      urine dengan pengawetan benzoat 2 %
10.  darah 20 cc- 30 cc pengawet dengan NaFl 1 %
11.  kontrol berisi alkohol 96 %
dipisahkan masing-masing jaringan. Hal ini untuk menentukan sampai dimana toksin itu masuk, juga untuk menentukan sudah berapa lama toksin itu masuk peroral.

Syarat-syarat pengiriman sampel/jaringan untuk pemeriksaan toksikologi kehakiman adalah sebagai berikut :
 I.      wadah berdinding gelas diusahakan bermulut lebar
II.      masing-masing stoples berisi satu jaringan atau organ
-          otak
-          lambung
-          usus halus 60 cm                       diberi pengawet alkohol 96 %
-     usus besar 60 cm
-     ginjal 1 buah
-     limfa
-     hati 1 lobus                           diberi pengawet alkohol 96 %
-     paru 1 lobus
Satu stoples diberi alkohol 96 % sebagai kontrol.
-                                                                darah : pengawet NaFl 1 %
-                                                                urine : pengawet Na benzoat
III.      diberi label dan bersegel
IV.      dibuat berita acara penyegelan pada barang bukti bersama polisi dengan ditandatangani polisi yang bertugas dan dokter.

Pada kasus-kasus oleh karena makanan atau minuman, bahan tersebut diambil untuk mengetahui racun apa yang ada disana lalu di test di laboratorium. Jika dengan laboratorium tidak juga diketahui, maka semua test yang ada di laboratorium dicoba. Tidak diketahui juga maka dicoba pada binatang. Jika hewan tersebut mati berarti ada sesuatu pada makanan tersebut. Cara ini yang paling terutama di daerah-daerah.

Jika kita juga tidak tahu apa-apa dan secara patologi anatomi tidak mencurigakan maka tanyakan pada yang lain atau dikirim ke laboratorium untuk diperiksa.

Cara mendeteksi suatu toksin :
1.      Test kimia : melihat perubahan warna, PH endapan
2.      Thin Layer Chromatografi
3.      Gas Chromatograpi (paling bagus)
4.      Spektrofotometri
5.      Test imunologi
6.      Test binatang

Forensic toxicology : Arsen

Orang berbicara mengenai arsen erat hubungannya dengan poison (racun). Walaupun pada masa lalu digunakan juga untuk pengobatan, salah satu contohnya adalah yang dikenal dengan fower solution yang dioleskan pada muka dengan dosis yang kecil akan membuat kulit menjadi cantik (milk and rose) (vasodilatasi kapiler muka). Arsen sebagai racun digunakan untuk pembunuhan karena memiliki sifat tidak berbau, tidak berasa, mudah larut dalam air. Dengan sifat demikian tanpa disadari korban menelan cairan yang mengandung arsen tersebut.
Arsen terdiri dari 4 golongan :
1. Metalic Arsenic
            Berwarna keabu-abuan, berbentuk kristal hablur, dan non toksik.
2. Arsen Anorganik [Arsenic Trioxid (As2O3)]
Merupakan arsen inorganik bisa dalam bentuk trivalen (As3O4) atau pentavalen dalam bentuk As2O5. Arsen inorganik ini toksik.
3. Arsen Organik
            Bisa dalam bentuk alifatik atau siklik yang terdapat dalam alam, kurang toksik.
4. Gas Arsenik (AsH3)
            Paling berbahaya, dapat berikatan dengan asam, hanya keracunan gas arsenik ini sangat jarang.
Pada waktu meninggal, pada akar rambut tokoh NAZI Hitler didapati kadar Arsen yang cukup tinggi. Dilaporkan bahwa kemungkinan Hitler meninggal disebabkan oleh karena keracunan arsen kronik yang dicampurkan pada makanannya oleh pembantu rumah tangga.

A. Lingkungan
            Dalam air atau tanah yang mengandung kerang, remis, ikan. Orang yang mengkonsumsi air atau lingkungan ini karena kurang perhatian atau tidak disadari lama kelamaan akan mengalami keracunan arsen organik kronis.
B. Industri
            Terdapat dalam pabrik gelas, pabrik pembuat pigmen.
C. Dalam rumah tangga
            Zat herbisida dan obat-obatan yang mengandung arsen.

               Arsen merupakan protoplasma poisoning dengan menimbulkan efek toksik pada ikatan SHg (sulfhidril) terhadap enzim piruvat dehidrogenase complex, dimana enzim ini perlu untuk oksidasi dekarboksilase terhadap asam piruvat untuk menjadi asetil CoA sebelum memasuki TCA cycle

               Arsenat organik sehari diekskresi sejumlah 900 μg. 4/5 dari dalam tubuh didistribusikan ke hati, ginjal, GI tract, limpa dan paru. Dideposit pada rambut, kuku dan sebagian di tulang yang dapat dideteksi pada kasus-kasus kronis. Batas normal arsen dalam tubuh 0,2 μg%, toksik > 10 μg%, letal 60-90 μg%.

               Arsen dalam dosis kecil yang masuk dalam tubuh manusia bisa tidak terlihat gejala dan tanda-tanda keracunan. Dalam dosis besar dapat dengan cepat meninggal tanpa diketahui gejala-gejala dan tanda-tanda yang memadai untuk dicurigai. Umumnya sebelum keracunan arsen akut dapat juga kematian tertunda 30 menit atau 1 jam kemudian. Seseorang meninggal mendadak dengan nafas berbau bawang putih dapat dicurigai atau hati-hati dengan keracunan suatu arsen. Kerusakan jaringan mula-mula didahului oleh dilatasi kapiler kemudian arteriole dan diikuti keruskan pada miokard.

Gejala dan Tanda

               Pada awalnya ditandai dengan gastroenteritis berat dimana daerah kerongkongan terasa sakit atau terbakar, sulit menelan, sakit pada daerah perut, mual, muntah proyektil dan dapat diikuti dengan diare berat. Feses bersifat cair bercampur mukus (kolera) kemudian dapat melena sebagai akibat iritasi dan edema mukosa lambung. Dengan terjadinya transudat plasma dalam kapiler dimana dinding gaster tipis membuat vesikel akhirnya bisa ruptur.

               Penggunaan arsen atau konsumsi arsen secara terus menerus akan menimbulkan hiperkeratosis pada telapak tangan dan kaki, dermatitis terutama pada kelenjar keringat (lipat paha dan lipatan lengan). Dermatitis menunjukkan adanya awal dari iritasi dan sensitivitas dari arsen.
               Dimulai dengan lemah, lelah, kurang nafsu  makan, mudah tersinggung, berat badan menurun. Pada sistem jaringan kulit berwarna coklat kehitaman, penebalan pada lapisan tanduk kulit. Pada kuku akan terdapat garis berbentuk pita melintang pada daerah lanula berwarna putih yang dikenal dengan mee’s line.

A. Tes Kimia
     1. Sanger Black Test
     2. Gas Kromatografi

Aspek Kedokteran Forensik
Di dalam bab toksikologi umum sudah dijelaskan kecurigaan seorang yang meninggal mendadak oleh karena penyakit atau racun. Pada kasus keracunan arsen memang sulit untuk diketahui secara pasti atau dicurigai secara signifikan, oleh karena keluhan dan tanda-tandanya relatif umum. Bagi para dokter forensik atau penyidik yang profesional kecurigaan itu bukan hanya ditilik dari aspek kedokteran saja tetapi juga dari aspek sosiopsikologis. Umpamanya seorang baik-baik yang tidak ada kemungkinan untuk dibunuh dan mempunyai medical record yang baik, kematiannya perlu dipertanyakan, apalagi apalagi orang itu merupakan tokoh masyarakat, politikus, profesi terkenal, pengusaha sukses maupun aktivis. Pada kasus-kasus kematian mendadak yang tidak jelas apakah disebabkan karena penyakit atau bukan, di Negara-negara maju apabila dimintakan otopsi forensik maka akan dilakukan pemeriksaan total dan pemeriksaan patologi anatomi dari semua organ (otak, limpa, hati, jantung, paru, dll) dan toksin yang secara epidemiologisada (misalnya insektisida, herbisida, rodentisida, arsen, nitrit, dll). Tentu pemeriksaan yang lebih dicurigai akan didahulukan. Contoh pada kasus aktivis HAM “Munir, SH” yang diketahui mual, muntah mendadak dalam kapal terbang dan tidak lama kemudian segera meninggal. Pada hasil pemeriksaan terdapat arsen anorganik (arsen organik tidak menyebabkan kematian yang mendadak).